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tradução revisada por: Renata Curtin, Denise Chaves e Carolina Souza

O que é a Síndrome de Wolfram?
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A Síndrome de Wolfram (SW) é uma doença genética rara e de caráter neurodegenerativo, que afeta aproximadamente 1 em cada 500.000 indivíduos. A SW é causada por mutações no gene WFS1 ou WFS2, e como a herança genética é recessiva, os indivíduos afetados herdam duas cópias mutadas (uma da mãe e outra do pai).

O diagnóstico da doença é extremamente difícil, pois os sintomas aparecem gradativamente. O primeiro problema a se manifestar na primeira década de vida é a diabetes mellitus tipo 1. O portador continua a desenvolver problema de visão (atrofia no nervo óptico), problema de audição (perda neurossensorial) e manifestações neurológicas. Além disso, a doença também pode causar perda no sentido do olfato, problemas de equilíbrio e coordenação, espasmos musculares e convulsões, problemas no trato urinário e respiração irregular.

Nos dias de hoje, ainda não existe medicação específica para a cura da SW. Os tratamentos disponíveis visam melhorar os sintomas associados à doença, como a diabetes, problemas renais e neurológicos, incluindo as alterações visuais. Infelizmente, 60% dos pacientes morrem antes dos trinta anos de idade. Porém, estudos e pesquisas estão sendo realizadas, abrindo portas para possíveis tratamentos.

A Síndrome de Wolfram (SW) foi inicialmente caracterizada como uma doença mitocondrial, porém, atualmente, a síndrome foi estabelecida como um protótipo de doença do retículo endoplasmático (RE). O RE é uma rede de membrana dentro de nossas células, responsável pela síntese e transporte de proteínas, armazenamento de cálcio e outras atividades importantes para as células.

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Estudos prévios sobre a SW mostraram que as células beta-pancreáticas e as células neuronais são particularmente sensíveis à disfunção do retículo endoplasmático. Esses tipos de células são destruídos como consequência das mutações no gene WFS1. Esse gene recebe instruções para produzir a proteína chamada Wolframina, que tem como função regular a quantidade de cálcio nas células. A quantidade de cálcio adequada é muito importante para o funcionamento celular, incluindo a comunicação entre as células, a contração dos músculos e o processamento das proteínas. A Wolframina pode ser encontrada em muitos tecidos e órgãos diferentes, como: pulmão, coração, pâncreas, fígado, músculos e rins.

Uma pequena porção dos pacientes tem mutações no gene WFS2, por isso, essa particularidade da síndrome ainda é muito desconhecida pelos médicos e pesquisadores. O que se sabe é que aproximadamente 100% dos portadores com mutações no gene WFS2 vão desenvolver diabetes, porém, a diabetes será mais suave e menos agressiva. Esses pacientes podem manifestar, também, úlceras intestinais e deficiência nas plaquetas.

É importante destacar que a diabetes mellitus tipo 1 se manifesta em cerca de 90% dos pacientes com a Síndrome de Wolfram que possuem mutações dominantes do gene WFS1, ou que carregam duas mutações recessivas nos genes WFS1. Esse tipo de diabetes geralmente ocorre aos seis anos de idade e simula uma diabetes tipo 1, mas de forma atípica e de difícil controle. Cerca de 70% dos portadores também desenvolvem outro tipo de diabetes, chamado de diabetes insipidus.

A atrofia óptica causada pela síndrome é, frequentemente, o segundo sintomas a se manifestar. Ela atinge apenas a visão periférica, é bilateral, e se desenvolve, na maioria das vezes, antes da segunda década de vida. Os primeiros sinais de atrofia óptica são a perda da noção das cores e a perda da visão periférica. Já a perda de audição neurossensorial é um sintoma que atinge aproximadamente 65% dos pacientes e se desenvolve no início da adolescência.

Um dos principais desafios para os pesquisadores é o problema no trato urinário, pois cerca de 60% a 90% dos pacientes desenvolvem esse tipo de sintoma, que inclui obstrução dos dutos entre os rins e a bexiga, bexiga flácida, interrupção da urina e dificuldade de controlar o fluxo urinário.
Aproximadamente 60% dos portadores de Wolfram também desenvolvem problemas neurológicos, incluindo dificuldades de coordenação e equilíbrio, que geralmente se manifestam no início da fase adulta.

O tratamento para a doença depende dos problemas que o portador apresenta. Cada indivíduo deve ser tratado individualmente, conforme as manifestações da doença, já que ainda não existe nenhum tratamento específico ou cura para a síndrome. A diabetes mellitus tipo 1, por exemplo, é um sintomas da doença que requer um tratamento com aplicação de insulina e acompanhamento médico.

Texto revisado por: Dra. Carolina Fishenger Souza e Dr. André Palmini

As Principais Manifestações da SW

 

A glicose, ou o açúcar no sangue, é essencial para a vida. O nosso organismo utiliza glicose para produzir a energia indispensável para o funcionamento normal do nosso organismo e nossas células. Para que a glicose possa ser utilizada, ela deve passar do sangue para o interior das células. Na maioria das situações, esse transporte para dentro das células é realizado com a ajuda de um hormônio muito importante chamado insulina. A insulina é produzida normalmente pelo pâncreas, porém, quando esse órgão sofre qualquer tipo de insulto, a insulina pode deixar de ser produzida, causando o aumento do açúcar no sangue e, consequentemente, uma série de complicações clínicas associadas. Quando o açúcar do sangue sobe muito, em função de pouca atividade da insulina, isso é considerado diabetes. Há vários tipos de diabetes, sendo que alguns se manifestam na infância ou na adolescência e outros na vida adulta. Para cada tipo de diabetes há uma causa, mas todos decorrem da falta ou da pouca atividade da insulina.

Na diabetes mellitus tipo 1, o sistema imunológico ataca, equivocadamente, as células beta, responsáveis pela fabricação de insulina no pâncreas e, por isso, as pessoas portadoras da doença acabam não tendo insulina suficiente para agir na regulação da glicose no sangue. Isso faz com que a glicose, ao invés de entrar nas células e ser utilizada como energia, fique na circulação e eleve o nível de açúcar no sangue do portador. Os principais sintomas desse tipo de diabetes são fraqueza, sede excessiva e vontade de urinar muitas vezes ao longo do dia. Quando presentes, esses sintomas são sinais de alarme para um possível diagnóstico da diabetes mellitus tipo 1. Com uma gotinha de sangue já é possível saber se há elevação na taxa de glicemia. Caso positiva, são necessários outros exames mais aprofundados para confirmar o diagnóstico, como o exame de glicemia em jejum ou o exame de glicemia de 2 horas pós-sobrecarga de glicose. A diabetes mellitus tipo 1 concentra entre 5% a 10% do total de pacientes com a doença. Até o momento não há cura, e o tratamento exige aplicações de insulina e cuidados gerais. É uma doença crônica que requer acompanhamento com endocrinologista.

Manter hábitos saudáveis e um estilo de vida ativo, além de seguir as orientações sobre a medicação, aplicar insulina, fazer atividades físicas e alimentar-se bem e de forma planejada, são medidas que podem garantir o controle das taxas de glicose no sangue. A meta dos níveis de glicose varia de acordo com a idade, condições gerais de saúde e outros fatores de risco. Para evitar a hipoglicemia e a hiperglicemia, além das complicações da doença, o portador deve manter os níveis de glicose dentro das taxas estabelecidas para ele.

Pessoas diabéticas, com o passar do tempo, podem vir a desenvolver sérios problemas de risco para a saúde, especialmente quando o controle da glicemia não é adequado. Pode haver afecção dos rins, do coração, das artérias, da visão e também dos nervos e dos dentes. Pessoas com diabetes também tem alto risco de desenvolver infecções. Em muitos países, a diabetes é uma das principais causas de doenças cardiovasculares, cegueira, amputação de membros inferiores e falência dos rins.
Existe, também, outros tipos de diabetes, como a diabetes mellitus tipo 2, a diabetes gestacional, a diabetes neonatal, a diabetes secundária e a diabetes mitocondrial. O diagnóstico é sempre o mesmo, independente do tipo de diabetes, porém, o tratamento varia entre aplicações de insulina e uso de medicamentos.

A Síndrome de Wolfram é uma forma genética da diabetes mellitus e simula uma diabetes mellitus tipo 1, mas de forma atípica e de difícil controle. Esse tipo de diabetes se desenvolve em cerca de 90% dos pacientes, e se manifesta geralmente na primeira década de vida. É importante destacar, também, que os pacientes portadores da síndrome usualmente desenvolvem apenas a diabetes mellitus tipo 1.

Revisado por: Dra. Marcia Puñales, Dra. Carolina Fishenger Souza e Dr. André Palmini

A diabetes insipidus é uma condição incomum de diabetes que ocorre quando os rins são incapazes de conservar a água livre. A quantidade de água conservada é controlada pelo hormônio antidiurético (ADH). Esse hormônio é produzido em uma região do cérebro chamada hipotálamo, onde é, em seguida, armazenado e liberado pela glândula pituitária.

Existem dois tipos de diabetes insipidus: a diabetes causada pela falta do hormônio antidiurético é chamada de Diabetes Insipidus Central e a diabetes causada por uma falha dos rins em responder ao hormônio antidiurético é chamada de Diabetes Insipidus Nefrogênica.
As principais manifestações clínicas dos pacientes com diabetes insipidus são: sede excessiva, associada a constante vontade de urinar e com volume urinário muito elevado. Isso contribui para enfraquecimento, desidratação, boca e pele secas.

É importante destacar que a diabetes insipidus pode ser uma manifestação comum entre os portadores da Síndrome de Wolfram. Cerca de 70% dos pacientes relatam estes sintomas na adolescência ou na vida adulta. Na maioria dos casos, entre os portadores da doença se manifesta apenas a Diabetes Insipidus de causa Central.

Revisado por: Dra. Carolina Fishenger Souza e Dr. André Palmini

A perda de visão causada pela Síndrome de Wolfram é um problema nas células neuronais que transferem o sinal elétrico produzido nos olhos para o cérebro. Esse problema se desenvolve através da morte de células neuronais que compõem a via visual, que se inicia na retina e continua pelo nervo óptico. Essa alteração é denominada atrofia óptica e atinge apenas a visão periférica, é bilateral, e se manifesta, na maioria das vezes, antes da segunda década de vida.

É importante destacar que essa alteração visual não pode ser revertida e faz com que o nervo óptico não transmita os sinais luminosos para o cérebro montar a imagem.
Os primeiros sinais de atrofia óptica são a perda da noção das cores e a redução do campo visual. O tempo de evolução da perda de visão causada pela atrofia do nervo óptico é bastante curto, por isso, é extremamente importante que o diagnóstico seja feito o mais precocemente possível.

Infelizmente, ainda não há tratamento para esse sintoma, mas estudos estão sendo realizados com novos medicamentos para retardar a perda visual.

Revisado por: Dr. Carlos Felipe Chicani e Dr. André Palmini

A surdez neurossensorial é um tipo de perda auditiva cuja causa reside no nervo auditivo, no ouvido interno (cóclea) ou no processador central do cérebro.

Esse tipo de surdez pode ter diversas causas. Muitas doenças, como diabetes, hipertensão, otosclerose e infecções viriais e bacterianas, podem causar perda auditiva neurossensorial.

A surdez neurossensorial desenvolvida na Síndrome de Wolfram é uma manifestação comum, originada no sistema nervoso central, atingindo aproximadamente 65% dos portadores e se desenvolve, geralmente, no inicio da adolescência.

Revisado por Dr. André Palmini